脆性X染色体即脆性X综合征（FXS），是一种不完全外显的X染色体连锁显性遗传性疾病，因患者X染色体的短臂Xq27.3带有一脆性断裂点而得名。FXS是男性发病，女性可有异常表现，临床以智力低下，特殊面容、巨睾症、语言和行为异常为其典型表现。是一种人类智力低下的常见病。

本病征X染色体长臂末端脆性位点的发生可能与DNA合成代谢过程中的脱氧胸苷-磷酸不足有关，而脆性位点为富有DNA的节段，当脱氧胸苷-磷酸减少时，脱氧胸苷三磷酸减少，这样使在有丝分裂时这一节段不能紧密折叠，甚至出现裂隙或断裂，表现了脆性。

脆性部位分类：遗传型脆性部位（h-fra），又称之为罕见型脆性部位；结构型脆性部位（c-fra），又称为常见型脆性部位。

脆性X染色体的遗传特征：过去认为其典型遗传方式呈X连锁隐性遗传，近年发现它的遗传方式非常复杂，具有与一般遗传病完全不同的特殊遗传规律：是通过无异常表型的男性携带者又称外显不能（NP）传递的，他们所生的脆性X女儿无异常表现；在fra（X）家系中智力低下男性患者约占20%，分离率0.4；表型异常脆性X女性所生的儿子中，分离率为0.5；表型异常女性的脆性X来自她们的母亲，而非来自父亲；约35%女性携带者出现智力低下；NP男性脆性X母亲一般表型都正常，NP男性子女中出现表型异常的脆性X患者的危险性较低；几乎所有脆性X综合征患儿的母亲都携带脆性X；同胞中的外显程度不一。

儿童和成人表现程度不一样，男性发病比女性更严重。男性患者多，女性常为携带者。

1.男性病例

典型临床症状包括：

（1）智力低下  智商（IQ）常低于50，并呈进行性加剧。

（2）特殊面容  出生体重多较高，生后头几年生长速度快，但成人时身材矮小，面部瘦长，前额突出，头围增大，眶上饱满，虹膜颜色变淡，耳大外翻，高腭弓，大嘴，厚唇及下颌大而突出等。

（3）大睾丸  多在青春前期睾丸增大，青春后期睾丸可达30～50cm，阴囊增厚，少见于年幼患者，常伴大阴茎。

（4）语言发育障碍  较为常见，表现为会话和言语表达能力发育严重迟缓，存在构音障碍，病理性模仿和重复言语及语法和词汇缺乏等。

（5）人格行为异常  包括好动，精力不集中，性情孤僻，逆反心理强，焦虑及自残等。孤独症也常见。

（6）神经系统症状  较轻微，常见为四肢运动障碍，不随意运动迟缓，关节过度强直及全身反射亢进，癫痫等。

（7）生殖系统  性功能低下，成年患者阴毛呈女性分布和乳房女性化，但可生育后代。

2.女性携带者

可出现轻度智力低下。在女性携带者中，70%有前突变而不表现出明显的生理或认知、行为异常，其他30%具有全突变的女性，会表现一定范围的症状。

（1）外观表现  一般来说发病女性在外貌上只有轻微的改变，有尖脸和大耳。患脆性X染色体综合征的女孩虽然有大耳朵的表现，但异常的身体特征较少。只有1/3到1/2的女性病例表现出这些特征。不过一些智力正常的发病女孩会有数学学习能力障碍、注意力集中障碍、情绪问题及社会交往能力低下等表现。

（2）数学学习能力障碍  全突变的女性认知和行为方面的异常通常会比在发病男性身上所观察到的症状轻。她们中有一半表现出典型的智力低下和非言语性学习困难，另一半有通常需要得到不断支持的精神发育迟滞。但是所有这些女性似乎有起源于右脑和前额叶的认知损害，结果是引致视觉-空间，感知技能、执行功能、注意力和同时进行能力等异常。然而，她们在连续进行的过程中表现较好，如组织信息或时间顺序，这些发病的女性在词语记忆和阅读方面有近似的能力，数学方面比较差，使用韦氏儿童智力量表（WISC-R）测试智力时，她们的数学和图形排列方面得分特别低。她们也有一种特别的说话方式，表现为重复和杂乱无章。

（3）注意力集中障碍  刻板行为，离题的说话，冲动，注意力分散和适应困难。

（4）情绪问题  全突变的女性中有20%～60%会被诊断患有精神心理障碍。最常见的诊断是抑郁，特有的精神分裂样改变，广泛发育障碍，个性退缩和焦虑。

（5）社会交往能力低下  个性害羞和退缩，有着奇怪的交流方式和怪癖。

1.细胞学检测

（1）脆性X染色体检查  脆性X染色体的检查对于了解脆性部位的表达频率及脆性部位处染色体的结构非常重要，是确认最初先证者的基本手段。但本方法的检出率较低，由于在X染色体上还存在别的与智力低下无关的脆性部位（如FRQXD等），所以即使检出脆性X位点的存在也不能确诊为FXS患者或携带者。因此该检查只能作为初筛试验，不能用作确诊的工具。

（2）荧光原位杂交技术检查  对于疑为FMR-Ⅰ基因大片段缺失的病例可作FISH检测，以荧光标记的探针，对经过秋水仙素等处理，处于中期分裂象的细胞染色体进行原位杂交，正常染色体有荧光显示，而相应部位有缺失的染色体则无荧光显示。

2.基因检测

（1）DNA印迹技术  动态突变和大片段的缺失突变会造成FMR-Ⅰ基因片段长度的显著改变，因此可用Southern印迹技术进行检测，针对FMR-Ⅰ基因不同的突变类型可选用不同的限制性内切酶和探针，EcoRⅠ或HindⅢ限制性内切酶加pE5.1（或afaxal）探针，可检测出全突变或大片段的前突变，因此适用于检测具有智力异常的先证者，BclⅠ内切酶加StB12.3等探针可检测出含CGG在内的弥散区带，能较好地检出并初步确定前突变的大小，PstⅠ内切酶加OX0.55探针可检测CGG重复数较小的前突变，如果使用一些对甲基化敏感的限制性内切酶，如EagⅠ，BssHⅠ，SacⅠ等，则能检测出CpG岛的甲基化，可较好地检测出全突变，前突变及嵌合型，Southern印迹技术敏感、准确，是经典的检测方法，但技术繁杂，不适用于普通群体或高危群体的筛选，也无法精确测定CGG的重复数。

（2）聚合酶链反应（PCR）技术  选用合适的引物，对患者的FMR-Ⅰ基因片段进行PCR扩增，扩增产物经变性聚丙烯酰胺凝胶电泳分离后直接观察结果，可准确判断CGG的重复数，此法用于发现重复数小的前突变及观察普通群体中的（CGG）n分布，由此确定正常和前突变之间CGG重复数的分界，该方法简便，适于普查，缺点是CGG重复次数多的全突变顺序中含有大量GC碱基，PCR反应有一定难度，PCR技术无法检出甲基化，故也不能检出嵌合型。

3.蛋白质检测

由于FMRP在正常人几乎每种组织和细胞中均有表达，而在FXS的病例中却不表达或异常表达，因此用抗FMRP单克隆抗体作免疫组化或免疫荧光技术可以检测该蛋白质的存在，早期人们仅对可疑者的血涂片采用此法作检测，近来采用羊水中的胎儿脱落细胞观察是否存在FMRP作为诊断FXS产前诊断的指标。

常规做B超，心电图，脑电图等检查，可发现大睾丸，脑电图异常波型等。

脆性X染色体的临床表现多种多样，性格、心理及精神方面的改变也不完全相同，况且有的病例的临床症状并不十分典型，单靠临床表现很难做出诊断，实验室检查不仅为及早明确诊断提供了可靠的依据，还可以进行携带者的诊断和产前诊断，及家系调查和群体普查。

以细胞学技术检测X脆性位点是一种形态学的检测方法，但准确性和敏感性不是很高。基因检测虽然是诊断FXS的主要手段，但是基因检测不能完全替代染色体检测，因为随着研究的深入，发现脆性X染色体不仅只是与脆性部位FRAXA有关，而且与原来认为是普通脆性部位的FRAXE也相关。近来又发现FRAXF部位似乎也与脆性X染色体有关，而目前只能检测与FRAXA相关的FMR-Ⅰ基因的突变，所以只进行基因检测容易漏诊。

DNA印迹技术可以检测出前突变，嵌合体，全突变及大片段的缺失，但对较小片段的前突变和缺失则效果较差，PCR则适合于检测重复数小的前突变，但不能检测甲基化。

与其他伴有智力低下、特殊面容的遗传性疾病相鉴别，主要依靠实验室检查鉴别诊断。

1.先天愚型或称Down综合征或21-3体病

本病外貌显示表情呆滞、眼距宽、眼裂小、两眼裂外侧上斜、鼻梁低平、腭弓高、口半张、舌常伸于口外、流涎多。除面容外，手指短、小指内弯、双侧通贯手（即手掌心中的横形纹不分岔而直通连）等。常伴有先天性心脏病、体格及智能发育迟缓。

2.猫叫综合征

为体细胞内第5号常染色体短臂部分缺失所引起。婴幼儿期哭声似猫叫，特殊面容为头小、脸圆、眼距宽、外眼角下斜、塌鼻梁、耳位低、小下颌，还有通贯手，生长发育迟缓，智力低下严重。

3.黏多糖病

为黏多糖代谢障碍的一组遗传病，具有丑陋面容，头颅大而呈舟形，前额和两侧颞部突出，颞部发际边缘低，发密粗而直、浓眉、宽眼距、鼻梁低、鼻孔大略上翻、唇厚、张口、舌体大常伸出口外、齿楔形而间距大、颈短、下颌小，角膜混浊从而影响视力，智力迟滞呈渐进性。

4.海洋性贫血

常染色体遗传病。由于骨髓增生髓腔增宽，面颊骨及颅骨增大，逐渐出现典型的面容，头大、额骨隆起、颧骨高出、鼻梁低平、两眼距增宽、面部表情呆滞，生长发育迟缓，智力退化。

5.呆小病

其特殊外貌为头大、前囟大而囟门闭合较晚、出牙延迟、牙小而稀，因皮下组织有黏液性水肿面部呈水肿样、鼻梁低、眼距宽、眼裂窄、眼睑肿、唇厚、舌大且厚、常伸出口外、流涎、表情呆滞、毛发枯黄而稀疏、皮肤粗糙发干。由于生长发育迟缓故动作笨拙，智力低下。

6.脑积水

面容有特殊表现，小儿头不能直立，前额向前突出，眼球向下转，上部眼巩膜暴露，呈太阳落山的样子，头皮静脉粗而暴起，前囟扩大而饱满，颅缝裂开，眼球有震颤或斜视，视力减退或消失。头骨与面骨发育不成比例，显出头大而面小，由于脑皮质受压变薄而导致智力低下。

7.头小畸形

乃指其头围小于同年龄同性别的平均值，2岁时头围在42厘米以下。前囟小而近于关闭，面部发育正常而前额及两颞骨向上倾斜，枕部平坦，头颅部显得更小而顶部尖，脑发育受限而导致智力低下。

20%的患儿可能出现躁狂，20%患者有癫痫发作。但可以通过医疗手段控制病情发展。患儿发生内耳感染（中耳炎）、视力问题（包括近视、眼球震颤）及消化系统紊乱（包括胃食管反流等）的风险增加。

本病为X连锁显性遗传性病，无有效治疗方法。

1.学龄前个性化的治疗

能帮助患儿达到他们的最大潜能。大多患儿可从医学和特殊教育团队治疗中获得帮助。这个团队的成员包括语音训练师、生理治疗师、职业病治疗师、特殊教育者、心理治疗师及儿科医生等。接受常规儿科护理，包括免疫接种。另外，眼疾、外表异常、浆液性耳炎、二尖瓣脱垂、癫痫发作和巨睾丸症等问题应在检查过程中评估。

一些患儿可以通过改善其行为特征的药物治疗获得帮助，以便能更好的学习。常用的药物是抗抑郁药、刺激性药物及抗躁狂药。对全突变脆性X染色体的患儿采取的干预措施应针对各种认知、交流和行为损害，可以采用结构化学习环境和行为管理措施治疗多动和刻板行为。

2.药物治疗

临床上使用叶酸治疗本病，叶酸能通过二氢叶酸还原酶使脱氧胸苷-磷酸增加，可使多动、孤独、注意力涣散、不协调运动等有改善，对智力障碍无效。在叶酸治疗好转的过程中，如果应用叶酸代谢阻抑剂时，可使症状恶化，停止应用阻抑剂后再度改善。对叶酸治疗也有争议，对成年患者无效。

本病征对生命无危害。

脆性X染色体是一种新认识到的疾病，长远的结果仍不清楚。有脆性X前突变的个体通常不出现临床症状，但是全突变男性伴有精神发育迟滞往往需要帮助。此外，由于交流障碍、行为问题及社交技能差，他们往往不能独立生活。寿命一般不受到影响。全突变女性长期面对的最主要问题是精神问题，在轻度认知损害基础上合并的害羞和社会焦虑会明显干扰她们的独立性。

因为携带有部分基因变异的女性绝经期开始较早，所以增加了骨质疏松症发生的危险性。

FMRⅠ基因作为脆性X染色体发病基础已得到证实，可建立一种特异性更高和成本较低的血液检验（寻找脆性X的DNA试验），在全突变和前突变者血液中探测出CGG三核苷酸重复序列的扩张率，这种检查方法用于产前诊断。还可以通过检测FMRP及探查全突变个体血液抗体的方法来筛查脆性X染色体新生儿。